Роль гиперпролактинемии в развитии гипогонадизма - актуальные аспекты

Гиперпролактинемический гипогонадизм - это состояние, которое может существенно повлиять на репродуктивную систему и весь организм в целом. В данной статье мы предлагаем вам более глубоко разобраться в этом состоянии, его причинах, проявлениях, диагностике и современных методах лечения.

Гиперпролактинемический гипогонадизм - это состояние, характеризующееся повышенным уровнем пролактина в крови (гиперпролактинемией), которое приводит к нарушению функции гонад (гипогонадизм). Пролактин - это гормон, который обычно вырабатывается гипофизом (частью головного мозга) и играет важную роль в регуляции репродуктивной функции.

Эпидемиология 

Гиперпролактинемия является распространенным состоянием, которое может возникать как у мужчин, так и у женщин в любом возрасте. Частота и распространенность этого состояния зависят от исследуемой популяции.

В недавнем популяционном исследовании PROLEARS (Prolactin Epidemiology, Audit and Research Study), проведенном в одном из регионов Шотландии, была оценена эпидемиология гиперпролактинемии в общей популяции. В рамках этого исследования была изучена распространенность гиперпролактинемии (уровень пролактина выше 1000 ед/л) на протяжении 20 лет на каждые 1000 человек населения.

Корректировка по возрасту и полу показала, что показатели заболеваемости составили 21,5 на 100 000  у женщин и 6,4 на 100 000 у мужчин. Самая высокая заболеваемость наблюдается в возрастной группе от 25 лет до 44 лет.

Патогенез

Снижение или отсутствие блокирующего влияния дофамина на продукцию пролактина гипофизом является ключевым моментом в развитии этого состояния.

В норме гипофиз синтезирует и выделяет пролактин, который подавляется допамином, нейромедиатором, вырабатываемым гипоталамусом. Допамин блокирует выделение пролактина, подавляя его секрецию.

Однако при гиперпролактинемическом гипогонадизме происходит снижение или отсутствие этого блокирующего влияния дофамина на продукцию пролактина гипофизом. Это может быть вызвано различными факторами, включая пролактиномы, гипоталамическую дисфункцию или воздействие лекарственных препаратов.

Снижение уровня дофамина или нарушение его рецепторного взаимодействия с пролактином приводит к повышению секреции пролактина гипофизом. Избыточный пролактин тормозит секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) из гипофиза, что приводит к снижению функции половых желез - яичников у женщин и яичек у мужчин.

В результате возникает гипогонадизм, характеризующийся недостаточной секрецией половых гормонов и возможными нарушениями менструального цикла у женщин и снижением либидо, эректильной функции и сперматогенеза у мужчин.

Таким образом, снижение или отсутствие блокирующего влияния дофамина на продукцию пролактина гипофизом играет важную роль в патогенезе гиперпролактинемического гипогонадизма.

Причины гиперпролактинемического гипогонадизма

Рассматривая причины гиперпролактинемического гипогонадизма имеет смысл разделить их на физиологические и патологические поскольку это имеет важное практическое значение, и помогает в понимании основных механизмов развития этого состояния и определении подходов к диагностике и лечению.

Физиологические причины

Беременность и лактация
Уровень пролактина естественно повышается во время беременности и в период кормления грудью. Это физиологическое явление, которое обеспечивает производство молока.

Сексуальное возбуждение и оргазм
Во время сексуального возбуждения и оргазма уровень пролактина временно повышается. Это нормальная реакция организма, которая помогает регулировать половую функцию.

Сон и стресс
Сон и стресс могут влиять на уровень пролактина. Недостаток сна или значительный стресс могут привести к временному повышению уровня пролактина, что может отразиться на половой функции.

Патологические причины

Пролактинома

Пролактинома является опухолью гипофиза, которая производит избыточное количество пролактина. Это одна из наиболее распространенных причин гиперпролактинемического гипогонадизма.

Гипоталамические и гипофизарные нарушения

Некоторые нарушения в гипоталамусе (часть мозга) и гипофизе (железистая структура в основании мозга) могут приводить к повышению уровня пролактина и нарушению половой функции.

Лекарственные препараты

Некоторые лекарственные препараты, такие как некоторые антидепрессанты, противоэпилептические препараты и антипсихотики, могут вызывать гиперпролактинемию и гипогонадизм.

Макроактинома

Макроактинома представляет собой редкую опухоль, которая способствует повышению уровня пролактина путем образования комплекса с пролактином.

Щитовидная железа

Щитовидная железа играет важную роль в регуляции гормонального баланса в организме. Нарушения функции щитовидной железы могут влиять на уровень пролактина и вызывать гиперпролактинемию, что в свою очередь может привести к нарушению половой функции. Взаимосвязь между гиперпролактинемией и щитовидной железой проявляет себя при ряде заболеваний.

• Гипотиреоз, или снижение функции щитовидной железы, может сопровождаться повышением уровня пролактина в организме. Гипотиреоз приводит к снижению секреции гонадотропных гормонов, таких как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лутеинизирующий гормон (ЛГ), что может вызывать нарушение менструального цикла у женщин и снижение полового влечения как у мужчин, так и у женщин.
• Гипертиреоз, или повышение функции щитовидной железы, также может оказывать влияние на уровень пролактина. Повышенный уровень тиреоидных гормонов может стимулировать секрецию пролактина и вызывать гиперпролактинемию.
• Некоторые аутоиммунные заболевания, связанные с щитовидной железой, такие как хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАТ) или Болезнь Базедова, могут сопровождаться нарушением функции щитовидной железы и изменением уровня пролактина.

Хронические заболевания

При некоторых хронических заболеваниях, таких как хронический стресс, хронические воспалительные процессы или определенные опухоли, может происходить активация апудсистемы, что приводит к увеличению продукции пролактина.

Апудсистема представляет собой группу клеток, способных секретировать пролактин в различных тканях организма, кроме гипофиза.

Эти хронические заболевания могут стимулировать апудсистему, вызывая избыточное выделение пролактина в организме. В результате уровень пролактина может повышаться, что может иметь отрицательное влияние на гормональный баланс и привести к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма.

Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма

Определенные симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма могут различаться в зависимости от пола. Считаю целесообразным разделение симптомов на три группы.

Симптомы характерные только для мужчин

• Эректильная дисфункция: Затруднения с достижением и поддержанием эрекции.
• Снижение объема спермы: Уменьшение количества спермы при эякуляции.
• Рост грудных желез: Некоторые мужчины могут замечать увеличение размеров грудных желез, что может быть связано с гиперпролактинемией.

Симптомы характерные только для женщин

• Нарушения менструального цикла: Одним из наиболее распространенных симптомов гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин являются нарушения менструального цикла. Это может включать отсутствие менструации (аменорея), редкие или нерегулярные менструации (олигоменорея), а также болезненные и обильные менструации.
• Галакторея: Выделение молока из груди вне беременности или кормления грудью.

Общие симптомы

• Недостаток полового влечения (снижение либидо): Потеря интереса к сексуальной активности и снижение полового влечения.
• Утомляемость и слабость: Чувство постоянной усталости и слабости.
• Головные боли: Различные типы головной боли, включая мигрень или головные боли, связанные с изменениями уровня пролактина.
• Бесплодие: У обоих полов гиперпролактинемия может быть связана с нарушением фертильности и затруднением зачатия.
• Остеопороз: У некоторых пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом может развиваться остеопороз, что приводит к ухудшению костной плотности и повышенному риску переломов.
• Зрительные нарушения: В редких случаях опухоль гипофиза, вызывающая гиперпролактинемию, может оказывать давление на оптический нерв и вызывать зрительные нарушения, такие как сужение полей зрения или двоение.

Диагностика

Гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) имеет различные причины и требует точной диагностики для определения оптимального подхода к лечению. Давайте рассмотрим основные задачи и методы диагностики ГГ.

Диагностические задачи

• Первоначальная задача заключается в подтверждении наличия гиперпролактинемии, то есть повышенного уровня пролактина в крови. Однако, следует учесть, что однократное обнаружение повышенного уровня пролактина еще не позволяет установить диагноз ГГ. Уровень пролактина может быть вариабельным и зависеть от различных факторов, поэтому необходимы дополнительные исследования.
• Второй задачей является определение характера гиперпролактинемии, то есть выяснение ее причины. ГГ может быть вызван различными факторами, такими как опухоль гипофиза, симптоматические нарушения, идиопатические факторы или применение определенных лекарственных препаратов.
• Для уточнения диагноза ГГ необходимо исключить симптоматические формы этого расстройства. Причины гиперпролактинемии могут быть связаны с другими заболеваниями, такими как болезни щитовидная железа, СПКЯ, печеночная или почечная недостаточность, а также нервно-рефлекторные или медикаментозные влияния.

Структура диагностического поиска ГГ выглядит примерно так.

Анамнез и физикальное обследование

Врач собирает подробный анамнез, включая информацию о симптомах, их длительности и характере, наличие нарушений менструального цикла, прежних беременностей, операций, заболеваний и лекарственных препаратов.

Физикальное обследование может включать проверку зрения, оценку гормональных признаков (например, наличие галактореи - выделение молока из грудных желез), исследование половых органов и другие аспекты в зависимости от конкретной ситуации.

Лабораторные исследования

Определение уровня сывороточного пролактина - это основной тест для диагностики гиперпролактинемии. Повышенный уровень пролактина может указывать на наличие гипоталамогипофизарных форм ГГ.

Измерение уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), эстрадиола, прогестерона, тестостерона и других гормонов может помочь определить характер и причину гипогонадизма.

Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (свободного Т4) может выявить нарушения функции щитовидной железы, которые могут быть связаны с ГГ.

В некоторых случаях могут быть проведены иммуноанализы для выявления аутоантител к гипофизарным гормонам или другим органам, что может свидетельствовать о наличии иммунных нарушений.

Инструментальные методы и дополнительные исследования

Рентгенологические исследования головного мозга включают в себя магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию (КТ).

• МРТ позволяет получить детальные изображения гипоталамуса и гипофиза, что позволяет выявить структурные изменения, такие как опухоли, кисты или другие аномалии.
• КТ головного мозга также может использоваться для исследования гипоталамуса и гипофиза, особенно для выявления костных аномалий и определения их влияния на эти структуры.
• Иногда может быть использована рентгенография черепа для оценки состояния мозга, и в первую очередь гипофиза.
• Некоторые радионуклидные исследования, такие как сцинтиграфия гипофиза, могут использоваться для оценки функции и морфологии гипофиза.

В случае подозрения на генетически обусловленные формы гипогонадизма, могут быть проведены генетические тесты для выявления специфических мутаций или генетических аномалий.

В некоторых случаях могут быть проведены функциональные тесты, такие как тесты на стимуляцию гонадотропинами, чтобы проверить реакцию гипофиза на стимуляцию и оценить функцию гонад.

Иммунологические тесты, например, на аутоантитела к гипофизарным гормонам или антитела, связанные с иммунными нарушениями, могут быть полезными для диагностики определенных форм ГГ.

В редких случаях может потребоваться биопсия гипофиза или хирургическое удаление опухоли для дальнейшего патологического исследования.

Новые методы диагностики

Научное сообщество постоянно ищет новые методы диагностики гиперпролактинемического гипогонадизма для повышения эффективности и точности диагностики. Один из подходов основан на оценке эффективности терапии гиперпролактинемического гипогонадизма дофаминергическими препаратами. Этот метод позволяет диагностировать гипоталамогипофизарные формы первичного гиперпролактинемического гипогонадизма.

Недавно описан новый метод диагностики гипоталамогипофизарных форм первичного гиперпролактинемического гипогонадизма, основанный на оценке уровня сывороточного пролактина, может быть дополнен оценкой спонтанного и индуцированного митогеном уровня продукции пролактина лимфоцитами периферической крови.

В данном методе также проводится определение уровня продукции интерферона, а в качестве митогена используются фитогемагглютинин или вирус болезни Ньюкастла. При первичном гиперпролактинемическом гипогонадизме, на основе наличия индукции митогеном продукции пролактина лимфоцитами периферической крови, можно диагностировать негипоталамогипофизарную патологию, которая повышает уровень сывороточного пролактина.

Если уровень индуцированной митогеном продукции пролактина лимфоцитами значительно превышает спонтанную продукцию пролактина лимфоцитами, это может прогнозировать неэффективность терапии дофаминергическими препаратами первичного гиперпролактинемического гипогонадизма.

Лечение гиперпролактинемического гипогонадизма

Дофамин является важным нейротрансмиттером, который играет ключевую роль в регуляции выделения пролактина в гипофизе. Обычно дофамин, вырабатываемый гипоталамусом, ингибирует высвобождение пролактина путем связывания с дофаминовыми рецепторами типа D2 на пролактинотропных клетках передней доли гипофиза. Это приводит к снижению секреции и синтеза пролактина.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение гиперпролактинемического гипогонадизма основано на использовании препаратов, которые повышают активность дофаминовых рецепторов типа D2 или модулируют секрецию пролактина. Основной класс препаратов, применяемых для этой цели, - это допаминергические агонисты.

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина, такие как бромокриптин и каберголин, стимулируют дофаминовые рецепторы типа D2 на пролактинотропных клетках гипофиза. Это приводит к ингибированию секреции пролактина. В результате снижения уровня пролактина осуществляется нормализация гипофизарной оси и восстановление секреции гонадотропинов, таких как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лутеинизирующий гормон (ЛГ).

Каберголин является допаминергическим агонистом, то есть он имитирует действие дофамина, нейротрансмиттера, который подавляет выработку пролактина в гипофизе. Каберголин связывается с дофаминовыми рецепторами типа D2 в гипофизе и угнетает секрецию пролактина. Фармакокинетика каберголина характеризуется длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать его в виде однократной недельной или двухнедельной дозы.

Каберголин эффективен в нормализации уровня пролактина у пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Он способствует уменьшению размеров пролактиномы и улучшению клинических симптомов. Однако, как и с любым лекарственным средством, у каберголина есть побочные эффекты, которые могут включать тошноту, головную боль, сонливость, головокружение, гипотензию и редко - сердечные клапанные изменения.

Дозировка каберголина должна быть индивидуально подобрана для каждого пациента в зависимости от уровня пролактина и клинического эффекта. Обычно начинают с минимальной дозы 1 раз в неделю, постепенно увеличивая ее до достижения нормализации уровня пролактина. При достижении стабильного уровня пролактина можно снизить дозу до минимальной эффективной поддерживающей дозы. Каберголин принимается перорально, обычно один раз в неделю или две недели, в соответствии с рекомендациями врача.

Аналоги соматостатина

Секлудотид (Октреотид) является аналогом соматостатина, пептида, который ингибирует высвобождение пролактина путем связывания с соматостатиновыми рецепторами. Соматостатиновые рецепторы находятся в гипофизе и участвуют в регуляции выработки пролактина.

Секлудотид, связываясь с этими рецепторами, снижает секрецию пролактина. Фармакокинетика секлудотида характеризуется его быстрым метаболизмом и коротким периодом полувыведения. Он обычно применяется в форме инъекций подкожно или внутримышечно.

Секлудотид показывает эффективность в снижении уровня пролактина и улучшении симптомов гиперпролактинемического гипогонадизма. Он также может привести к уменьшению размеров пролактиномовых опухолей. Побочные эффекты секлудотида могут включать тошноту, рвоту, диарею, боль или раздражение в месте инъекции, головную боль, головокружение, сонливость и изменения аппетита.

Источник: Endocrinol Invest. 1995 Dec;18(11):840-6. doi: 10.1007/BF03349830. Effect of 4 weeks of octreotide treatment on prolactin, thyroid stimulating hormone and thyroid hormones in acromegalic patients. A double blind placebo-controlled cross-over study. M Andersen 1, T B Hansen, J Bollerslev, P Bjerre, H D Schrøder, C Hagen.

Остальные препараты

В лечении гиперпролактинемического гипогонадизма применяются также и другие препараты, включая Ротиготин, Квинаголид и другие. Каждый из этих препаратов обладает своим собственным механизмом действия, фармакокинетикой, эффективностью и побочными эффектами.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение гиперпролактинемии рассматривается как последний резерв и применяется только в случаях, когда другие методы лечения не достигли желаемого эффекта или не могут быть использованы. В настоящее время хирургическое лечение рассматривается в следующих случаях:

• Отсутствие эффективности консервативной терапии.
• Невозможность или непереносимость лекарств.
• Пролактинома больших размеров, которая вызывает нарушения полей зрения или сопутствующие симптомы, такие как головные боли или гипофизарную дисфункцию.