Эстрогены и их метаболиты: роль в организме

Эстрогены представляют собой группу половых гормонов, играющих ключевую роль в регуляции репродуктивной функции и поддержании гомеостаза у мужчин и женщин. Несмотря на многочисленные исследования физиологических эффектов эстрогенов, некоторые аспекты их биохимических свойств, метаболизма и механизмов действия остаются до конца не изученными.

В данной статье предпринята попытка систематизировать имеющиеся на сегодняшний день данные о химической структуре и видах эстрогенов, особенностях их биотрансформации и образующихся метаболитах.

Отдельное внимание уделено рассмотрению биологической активности метаболитов эстрогенов и их возможному участию в реализации физиологических эффектов этих гормонов на организм. Проведен анализ последних научных работ в этой области с целью обобщения и систематизации данных о биохимических свойствах эстрогенов и продуктов их метаболизма.

Виды эстрогенов

Известно несколько видов эстрагенов в организме человека. Наиболее важный эстроген - эстрадиол. Его доля составляет около 80% от всех циркулирующих эстрогенов. 

Эстрадиол образуется в яичниках из тестостерона под действием ароматазы. Он регулирует менструальный цикл, развитие женских половых признаков, обеспечивает нормальную функцию репродуктивных органов.

Однако, основным местом синтеза эстрадиола являются не только яичники, но и жировая ткань, где экспрессируется фермент ароматаза, превращающий тестостерон в эстрадиол.

Эстрадиол в небольших количествах вырабатывается и у мужчин в яичках, жировой и других тканях.

Кроме того, важную роль в синтезе эстрадиола играют клетки апуд-системы в кишечнике, вырабатывающие предшественник эстрогенов - эстрон.

Эстрон составляет около 15% эстрогенов. Образуется из эстрадиола в печени и других тканях. Эстрон является менее активным метаболитом, однако также обладает эстрогенным действием.

На долю эстриола приходится около 15% эстрогенов. Синтезируется преимущественно в плаценте во время беременности. Эстриол играет важную роль в развитии плода, регуляции функции матки при беременности.

Помимо упомянутых основных, существуют и другие эстрогены, присутствующие в организме в небольших количествах:

Эстетрол составляет около 5% от всех эстрогенов. Образуется из эстрона в печени. Обладает слабой эстрогенной активностью.

16α-гидроксиэстрон - один из метаболитов эстриола. Синтезируется в печени. Роль не до конца ясна, предположительно может оказывать эстрогенное и антиэстрогенное действие.

Эстрон сульфат - сульфатированная форма эстрона. Является резервной формой эстрогенов. Может превращаться в активный эстрон.

Функции эстрадиола

Эстрадиол играет ключевую роль в регуляции менструального цикла, развитии и функционировании репродуктивной системы. Однако его влияние выходит далеко за эти рамки, причем как у женщин так и у мужчин. Рассмотрим основные эффекты эстрадиола в организме.

• Регуляция менструального цикла. Под влиянием эстрадиола в эндометрии матки происходят пролиферативные изменения, необходимые для имплантации оплодотворенной яйцеклетки [21].
• Развитие и функционирование женской репродуктивной системы. Эстрадиол стимулирует рост и созревание репродуктивных органов в период полового созревания, обеспечивает нормальную циклическую деятельность яичников [22].
• Регуляция минеральной плотности костной ткани. Эстрадиол тормозит резорбцию костной ткани, тем самым предотвращая развитие остеопороза у женщин [23].
• Поддержание нормального уровня липидов в крови. Гормон снижает содержание липопротеинов низкой плотности, препятствуя развитию атеросклероза [24].
• Регуляция проницаемости капилляров. Эстрадиол повышает тонус сосудов и уменьшает их проницаемость, укрепляя сосудистую стенку [25].
• Улучшение когнитивных функций. Гормон оказывает нейропротекторное и нейротрофическое действие, улучшает память и другие когнитивные функции [26].
• Антиоксидантный и противовоспалительный эффект. Эстрадиол обладает способностью связывать и инактивировать свободные радикалы, а также подавлять медиаторы воспаления [27].
• Регуляция сперматогенеза. Эстрадиол регулирует процесс созревания сперматозоидов и поддерживает сперматогенез [28].
• Рост и развитие костей скелета. Гормон участвует в формировании костной ткани у мужчин в период полового созревания [29].
• Регуляция либидо и эректильной функции. Эстрадиол вовлечен в механизмы возникновения сексуального влечения и обеспечение нормальной эрекции [30].
• Метаболизм глюкозы и липидов. Гормон влияет на углеводный и липидный обмен, регулируя массу тела [31].

Синтез эстрогенов

Синтез эстрадиола (17β-эстрадиола) - это сложный биохимический процесс, начинаясь с холестерола, включающий в себя множество этапов и участие различных ферментов. Эстрадиол является одним из ключевых эстрогенов, играющих важную роль в репродуктивной системе и множестве других биологических процессов.

• Превращение холестерола в прегненолон. Синтез эстрадиола начинается с холестерола, который превращается в прегненолон. Этот ключевой шаг осуществляется при участии фермента P450ссс (или CYP11A1), синтезируемого в коре надпочечников. Прегненолон выступает как предшественник всех стероидных гормонов.
• Превращение прегненолона в прогестерон. Прегненолон, затем, преобразуется в прогестерон в результате воздействия фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD).
• Превращение прогестерона в 17-гидроксипрегненолон. Прогестерон может быть превращен в 17-гидроксипрегненолон при участии фермента 17α-гидроксилазы.
• Превращение 17-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон (DHEA). 17-гидроксипрегненолон может быть превращен в дегидроэпиандростерон (DHEA), предшественник эстрогенов, при участии фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD). DHEA может затем метаболизироваться в эстрон и 17β-эстрадиол.
• Превращение DHEA в андрогены и далее в 17β-эстрадиол и эстриол. DHEA может быть преобразован в андростенедион и далее в тестостерон. Эти андрогены являются предшественниками эстрогенов, включая эстриол, эстрон и 17β-эстрадиол, при участии ферментов ароматазы (CYP19A1).

Где синтезируются эстрогены

Далее мы рассмотрим информацию, которая предоставит общее представление о местах синтеза эстрогенов в организме человека, что является фундаментальной основой для изучения их действия и влияния на здоровье.

Где вырабатывается эстрогены у женщин

Яичники - доминирующий источник эстрогенов в репродуктивном возрасте [7].Примерно 80% производимых эстрогенов включает в себя эстрадиол, примерно 10% составляет эстрон, и оставшиеся 10% представлены эстриолом.

Жировая ткань - значимый источник после менопаузы за счет ароматазы [8]. У женщин жировая ткань может быть дополнительным местом синтеза эстрогенов, особенно после менопаузы. Эстрон, производимый в жировой ткани, может становиться более значимым и составлять большую часть синтезированных эстрогенов.

Надпочечники, кожа, мышцы - синтезируют небольшие количества эстрогенов [9, 10]. В коже и мышцах также происходит синтез эстрогенов, но их вклад в общее количество эстрогенов сравнительно невелик и может меняться в зависимости от физиологических условий.

Места синтеза эстрогенов у мужчин

Яички также могут синтезировать небольшое количество эстрадиола [11].

Основным источником эстрогенов у мужчин является жировая ткань, где экспрессируется ароматаза [12].

Другие ткани (надпочечники, кожа) вносят незначительный вклад в эстрогенный пул [13].

Апудсистема, находящаяся в кишечнике и поджелудочной железе, также может синтезировать небольшие количества эстрогенов, но их вклад обычно остается небольшим.

Роль витаминов и микроэлементов в стероидогенезе эстрогенов

Синтез эстрадиола зависит от обеспеченности организма рядом микроэлементов и витаминов.

• Цинк необходим как кофактор ароматазы и других ферментов стероидогенеза. Его дефицит снижает синтез эстрадиола [1].
• Кобальт в составе витамина В12 участвует в метаболизме эстрадиола. Недостаток кобальта нарушает превращение эстрадиола в активные метаболиты [2].
• Железо необходимо для синтеза ароматазы. Дефицит железа приводит к снижению уровня фермента и нарушению выработки эстрадиола [3].
• Медь необходима для работы цитохрома Р450scc, ключевого фермента стероидогенеза. Дефицит меди угнетает синтез всех стероидных гормонов, включая эстрадиол.
• Магний стимулирует активность ароматазы. Гипомагниемия ассоциирована со сниженным уровнем эстрадиола.
• Витамин В6 (пиридоксин) служит кофактором ферментов метаболизма стероидов. Его недостаток нарушает синтез эстрадиола.

Химические формулы эстрогенов

Основные эстрогены, циркулирующие в крови человека - это эстрадиол, эстрон и эстриол.

Эстрадиол (C18H24O2) является наиболее активным эстрогеном. Химическая формула эстрадиола содержит ароматическое кольцо A и циклопентанопергидрофенантреновое кольцо B [4].

Формула эстрона (C18H22O2) отличается от эстрадиола наличием кетогруппы вместо гидроксильной в кольце A. Это обуславливает меньшую эстрогенную активность по сравнению с эстрадиолом [5].

Химическая формула эстриола (C18H24O3) содержит две гидроксильные группы в кольцах A и D, что придает ему наименьшую эстрогенную активность [6].

Метаболиты эстрогенов

Метаболизм эстрогенов разделяется на две фазы для обеспечения баланса между активными и менее активными формами эстрогенов и для эффективного вывода этих гормонов из организма.

Фазы метаболизма эстрогенов

• Первая фаза включает в себя гидроксилирование эстрогенов, делая их более реакционноспособными.
• Вторая фаза преобразует метаболиты первой фазы в водорастворимые соединения для вывода через мочу.

Этот процесс важен для поддержания гормонального баланса и предотвращения накопления избыточных эстрогенов, что может быть вредным для здоровья.

Первая фаза метаболизма эстрогенов

Первую фазу метаболизма эстрогенов называют фазой гидроксилирования и протекает она следующим образом:

• Эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол) поступают в печень из кровотока. Основная часть эстрадиола и эстрона синтезируется в яичниках, а эстриол - в плаценте [14].
• В гепатоцитах эстрогены взаимодействуют с ферментами системы цитохрома Р450, локализованными в эндоплазматическом ретикулуме и внутренней мембране митохондрий [15].
• Основную роль в гидроксилировании эстрогенов играют изоформы CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 (катализируют образование 2-ОН и 4-ОН метаболитов) и CYP3A4 (образует 16α-ОН метаболиты) [16].
• В ходе гидроксилирования к эстрогенам присоединяются гидроксильные группы в различных положениях с образованием 2-ОН, 4-ОН и 16α-ОН производных [17].

Различные метаболиты, образующиеся в первой фазе метаболизма эстрогенов, могут иметь разную биологическую активность. Например, 2-гидроксиэстрадиол считается метаболитом с низкой активностью, в то время как 4-гидроксиэстрадиол и 16α-гидроксиэстрадиол имеют более выраженные эстрогенные свойства.

Это соотношение между метаболитами может иметь важное значение для риска развития различных заболеваний, таких как рак груди, эндометрия и предстательной железы.

Ряд факторов может влиять на скорость первой фазы метаболизма эстрогенов. Возраст, пол, вес, диета и даже лекарственные препараты могут оказывать влияние на этот процесс. С возрастом скорость первой фазы метаболизма эстрогенов снижается, а у женщин она происходит быстрее, чем у мужчин.

Избыточный вес может замедлить этот процесс, а некоторые продукты, богатые клетчаткой, способствуют выведению эстрогенов из организма. Лекарственные препараты, такие как противозачаточные таблетки, также могут влиять на скорость первой фазы метаболизма эстрогенов.

Первичные метаболиты затем поступают во вторую фазу метаболизма. То есть, на этапе гидроксилирования происходит подготовка эстрогенов к дальнейшей инактивации путем введения полярных гидроксильных групп.

Вторая фаза метаболизма эстрогенов

Во ходе второй фазы первичные метаболиты, образовавшиеся в фазе I, присоединяют гидрофильные молекулы, такие как сульфаты, глюкурониды или глутатион.

Эти реакции катализируют ферменты:

• сульфотрансферазы (SULT1E1),
• УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1),
• глутатион-S-трансферазы (GSTP1) [18].

В результате образуются водорастворимые конъюгаты, которые легче выводятся из организма с желчью и мочой [19]. Данный процесс обеспечивает элиминацию эстрогенов и поддержание эстрогенного гомеостаза [20].

Вторая фаза метаболизма эстрогенов важна для поддержания нормального уровня эстрогенов в организме и предотвращения их накопления, что может быть вредным. Эта фаза обеспечивает баланс между активными и менее активными формами эстрогенов, что существенно влияет на здоровье и благополучие организма.

Нарушение второй фазы метаболизма эстрогенов может привести к дисбалансу уровня эстрогенов и повысить риск развития различных заболеваний, таких как рак молочной железы и рак эндометрия.

Основными метаболитами эстрогенов, образующимися во второй фазе метаболизма, являются 2-гидроксиэстрадиол, 16α-гидроксиэстрадиол и 4-гидроксиэстрадиол. Их процентное соотношение может отличаться в зависимости от физиологических и генетических факторов, и это может иметь важное значение для оценки риска развития рака и других заболеваний.

Таким образом, двухфазный метаболизм эстрогенов, включающий реакции гидроксилирования и конъюгации, приводит к инактивации эстрогенов и предотвращает избыточную эстрогенную стимуляцию тканей-мишеней. Нарушения на любом из этапов могут иметь патологические последствия.

Влияние ферментов на метаболизм эстрогенов

Структурные особенности ферментов первой и второй фаз метаболизма могут определять, по какому пути будет протекать метаболизм эстрогенов и какие метаболиты будут образовываться. Одни и те же ферменты первой фазы могут действовать и во второй фазе, что может привести к образованию метаболитов как из первой, так и из второй фазы.

Например, ферменты первой фазы, добавляющие гидроксильные группы в положения 2 и 16α, также могут действовать во второй фазе, добавляя гидроксильные группы в эти же положения. Это может привести к образованию таких метаболитов, как 2-гидроксиэстрадиол, 4-гидроксиэстрадиол, 16α-гидроксиэстрадиол, 2-гидроксиэстрон и 16α-гидроксиэстрон.

Однако существуют и метаболиты эстрогенов, которые образуются только в первой фазе метаболизма. Например, ферменты первой фазы, добавляющие гидроксильную группу в положение 4, не могут действовать во второй фазе, что приводит к образованию метаболитов, таких как 4-гидроксиэстрадиол и 4-гидроксиэстрон.

Биологические эффекты метаболитов эстрогенов

Метаболиты эстрогенов имеют важное клиническое значение для контроля эстрогенного статуса и здоровья пациентов:

• Определение уровней различных метаболитов позволяет оценить общий эстрогенный статус в организме.
• Соотношение концентраций отдельных метаболитов (например, 2-OHE1/4-OHE1) дает информацию об эстрогенном риске развития опухолей.
• Отслеживание динамики метаболитов на фоне терапии эстрогенами позволяет контролировать ее эффективность и безопасность.
• Анализ метаболитов используется для диагностики эстрогенчувствительных опухолей на основе их специфических профилей.
• Изучение метаболитов важно для понимания механизмов действия эстрогенов и разработки новых лекарственных препаратов.

Список основных метаболитов эстрогенов, имеющих клиническое значение:

• 2-гидроксиэстрон (2-OHE1). Образуется из эстрона путём гидроксилирования в печени. Обладает выраженной эстрогенной активностью, связывается с рецепторами эстрогенов. Повышен при эстрогензависимых опухолях (рак молочной железы). Маркер повышенного эстрогенного риска.
• 4-гидроксиэстрон (4-OHE1). Метаболит эстрона с минимальной эстрогенной активностью. Может проявлять антиэстрогенные и антипролиферативные эффекты. Соотношение 2-OHE1/4-OHE1 используют для оценки эстрогенного риска.
• 16a-гидроксиэстрон (16a-OHE1). Образуется из эстриола в печени. Предположительно обладает эстрогенной активностью. Роль не до конца ясна, повышен при беременности.
• 2-метоксиэстрон (2-OMeE1). Метилированный метаболит 2-OHE1. Слабая эстрогенная активность. Маркер эстрогенного статуса, повышен при гормонозависимых опухолях.
• 4-метоксиэстрон (4-OMeE1). Метилированный метаболит 4-OHE1. Не обладает выраженной биологической активностью. Менее информативен, чем 2-метоксиэстрон.
• 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2). Гидроксилированный метаболит эстрадиола. Проявляет выраженную эстрогенную активность. Маркер эстрогенного статуса, особенно в постменопаузе.
• Эстрон сульфат - сульфатированная форма эстрона, может рассматриваться как резервная форма эстрогена.
• Эстриол - метаболит эстрадиола, синтезируется во время беременности, важен для развития плода.
• Катехолэстрогены - образуются из эстрадиола и эстрона, могут проявлять эстрогенную активность.

Влияние нарушения процессов метилирования на метаболизм эстрогенов

Метилирование играет важную роль в регуляции многих процессов в организме человека. Одним из ключевых аспектов является участие метилирования в метаболизме и инактивации половых гормонов, в частности эстрогенов.

Нарушения метилирования на разных уровнях, от изменения активности ферментов до модификации ДНК, могут приводить к сбоям в метаболизме эстрогенов. Это, в свою очередь, потенциально повышает риск развития гормонозависимых злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы.

Ниже кратко рассмрассмотрена роль процессов метилирования в метаболизме эстрогенов и их связь с онкологическими заболеваниями. Понимание молекулярных механизмов этих взаимодействий открывает возможности для разработки новых подходов к профилактике и терапии рака на основе коррекции нарушений метилирования.

• Метилирование играет ключевую роль в метаболизме и инактивации эстрогенов. Нарушение метилирования катехолэстрогенов приводит к образованию генотоксичных метаболитов.
• Дефицит фермента COMT, отвечающего за метилирование эстрогенов, способствует накоплению активных метаболитов и повышает онкологический риск.
• Гипометилирование ДНК запускает онкогенез за счет активации протоонкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей.
• Гиперметилирование отдельных генов, в том числе COMT, приводит к их блокировке и нарушению метилирования эстрогенов.
• Факторы риска РМЖ (алкоголь, курение) нарушают метилирование и метаболизм эстрогенов, что лежит в основе их канцерогенного действия.
• Изучение метилирования COMT позволит оценить индивидуальный риск РМЖ и разработать методы профилактики, связанные с коррекцией метилирования.

Диагностика метаболитов эстрогенов

Диагностика метаболитов эстрогенов имеет огромное значение для оценки здоровья репродуктивной системы, раннего выявления рака, мониторинга гормональной терапии и оценки риска остеопороза.

Основные аналитические методы диагностики метаболитов

ВЭЖХ/МС - высокая чувствительность и селективность, возможность одновременного анализа множества метаболитов.

Иммуноферментный анализ - выявление отдельных метаболитов с использованием специфичных антител.

Газовая хроматография - высокая разрешающая способность, требует предварительной дериватизации.

В чем определяют метаболиты эстрогенов

Метаболиты эстрогенов определяют в таких биологических средах, как:

Кровь. Для определения метаболитов в сыворотке или плазме крови используют методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и масс-спектрометрии. Анализ метаболитов эстрогенов в крови является наиболее распространенным и рутинным методом.

Это связано с тем, что многие метаболиты эстрогенов циркулируют в крови и могут быть относительно легко извлечены для анализа.

Моча. Моча является одним из основных путей выведения метаболитов эстрогенов, поэтому их часто анализируют именно в моче. Применяют ВЭЖХ, газовую хроматографию, иммуноферментный анализ. Моча предоставляет информацию о метаболической активности эстрогенов и может использоваться для мониторинга уровней метаболитов.

Слюна. В последние годы были разработаны методы для анализа метаболитов эстрогенов в слюне. Слюну также анализируют с помощью ВЭЖХ для неинвазивной оценки метаболизма эстрогенов. Исследования метаболитов эстрогенов в слюне проводятся менее рутинно, но этот метод становится все более популярным.

Это связано с тем, что слюна содержит биологически активные формы эстрогенов, которые могут быть связаны с биологическими эффектами. Однако этот метод требует более специализированных технологий и оборудования.

Ткани-мишени. Для изучения локального метаболизма эстрогенов в тканях (молочная железа, эндометрий, печень) используют метод ВЭЖХ. Иногда метаболиты эстрогенов могут быть извлечены из биопсийных образцов тканей. Это может быть важно для оценки риска развития рака связанного с эстрогенами.

Исследование метаболитов эстрогенов в биопсийных образцах тканей проводится редко и обычно связано с научными исследованиями рака и другими патологическими состояниями. Этот метод более инвазивен и требует биопсии.

Как вывести из организма метаболиты эстрогенов?

Вопрос о целесообразности выведения из организма повышенных метаболитов эстрогенов является важным и требует взвешенного подхода. Давайте разберем эту ситуацию подробно.

Прежде всего, обнаружение высоких уровней тех или иных метаболитов эстрогенов свидетельствует о нарушении их метаболизма и выведения. Это может быть связано с различными причинами - как доброкачественными, так и злокачественными.

Поэтому первым и обязательным шагом должно стать выяснение возможной причины гиперэстрогении. Необходимо тщательное обследование, включающее гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, маммографию, анализ уровня других гормонов.

Если будет выявлено онкологическое заболевание (рак молочной железы, яичников и др.), то основным методом лечения станет хирургическое удаление опухоли в сочетании с другими видами противоопухолевой терапии.

В этом случае нормализация метаболитов произойдет как следствие избавления от источника патологической продукции эстрогенов.

Однако если причиной окажутся другие состояния (ожирение, нарушения печеночного метаболизма, эндокринные заболевания и др.), то потребуются меры по оптимизации выведения метаболитов из организма. Это может включать медикаментозную терапию, диету, физические нагрузки.

Методы воздействия на метаболизм эстрогенов

В медицинской практике для целенаправленного воздействия на ферменты, участвующие в метаболизме эстрогенов, используются следующие методы:

• Применение лекарственных препаратов-ингибиторов и индукторов цитохрома P450. К ингибиторам относятся флувоксамин, флуконазол, циметидин и др. Они подавляют активность CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, замедляя реакции I фазы. Индукторами являются рифампицин, фенитоин, которые, наоборот, стимулируют CYP и ускоряют I фазу.
• Использование препаратов, влияющих на ферменты II фазы - UGT и SULT. К примеру, экстракт зеленого чая ингибирует UGT1A1, вальпроевая кислота является ингибитором SULT1E1.
• Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs). Тамоксифен и ралоксифен конкурентно связываются с рецепторами, подавляя действие эстрогенов и их метаболитов.
• Использование препаратов растительного происхождения. Например, индол-3-карбинол из капусты индуцирует CYP1A1, CYP1B1 и GSTP1, изменяя метаболизм в пользу образования "полезных" 2-ОН метаболитов.
• Коррекция факторов, влияющих на ферменты - диета, физические упражнения, нормализация массы тела. Уменьшение жировой ткани повышает соотношение CYP/SULT.
• Генетическое тестирование с определением полиморфизмов генов CYP19A1, CYP1B1, COMT и др. Позволяет выбрать оптимальную схему коррекции.

Таким образом, существует множество возможностей для направленной регуляции ферментов метаболизма эстрогенов с целью профилактики и лечения гормонально-зависимых заболеваний.

Выбор тактики зависит от конкретной клинической ситуации и требует индивидуального подхода. Но в любом случае осуществлять это должен только врач и первым шагом должна стать диагностика причины гормонального дисбаланса.