Эстрогены в медицине: какие препараты существуют и зачем они нужны

Сбалансированный уровень эстрогенов играет ключевую роль в жизни как женщин, так и мужчин. Эти важные гормоны, вырабатываемые не только организмом, но и доступные в виде лекарственных препаратов, оказывают глубокое воздействие на различные аспекты нашего здоровья.

Данная статья представляет всесторонний обзор препаратов с эстрогенами, начиная от таблеток и пластырей и заканчивая растительными средствами, применяемыми на разных этапах жизни человека и при разных нозологиях.

Классификации препаратов с эстрогенами

В настоящее время ассортимент лекарственных препаратов, содержащих различные эстрогены, отличается большим разнообразием. Для систематизации этих средств применяется несколько подходов к их классификации.

По типу эстрогена:

• препараты эстрадиола (наиболее активный эндогенный эстроген);
• препараты эстрона;
• препараты эстриола;
• смешанные препараты.

По пути введения:

• пероральные;
• трансдермальные;
• вагинальные;
• инъекционные;
• имплантируемые.

По химической структуре:

• натуральные (природные) эстрогены;
• полусинтетические эстрогены;
• синтетические эстрогены.

По продолжительности действия:

• короткого действия;
• пролонгированного действия.

По компонентному составу:

• монопрепараты эстрогенов;
• комбинированные препараты (с прогестагенами).

Поскольку отдельные критерии классификации лекарственных препаратов, содержащих эстрогены, являются в определенной степени пересекающимися, целесообразно выделить несколько основных групп, объединяющих препараты по сходству их свойств.

Поэтому далее будут рассмотрены ключевые классы эстрогенсодержащих препаратов, что позволит систематизировать имеющиеся данные и получить общее представление об этой обширной группе лекарственных средств.

Препараты натуральных эстрогенов

Среди лекарственных препаратов, содержащих эстрогены природного происхождения, можно выделить три основные группы:

• фитоэстрогены,
• биоидентичные эстрогены,
• конъюгированные эстрогены [1].

Несмотря на то, что все эти соединения присутствуют в природных источниках, важно понимать, что они различаются с точки зрения идентичности химической структуры эндогенным эстрогенам человека. Так, фито- и конъюгированные эстрогены являются природными, но не идентичными по строению эстрадиолу, эстрону и эстриолу, в отличие от биоидентичных эстрогенов, структура которых полностью соответствует человеческим [2]. Эти различия имеют принципиальное значение для клинического применения при лечении пациентов.

Фитоэстрогены

Препараты на основе фитоэстрогенов могут применяться для лечения климактерического синдрома, но требуют осторожности и контроля эффективности.

Преимущества фитоэстрогенов

• Более мягкое действие по сравнению с синтетическими эстрогенами.
• Минимальный риск побочных эффектов.
• Могут применяться длительно.
• Нормализуют вегетативные симптомы климакса.
• Улучшают состояние кожи, волос, ногтей.

Недостатки

• Непостоянный эффект из-за низкой биодоступности.
• Могут усиливать рост эстроген-зависимых опухолей.
• Взаимодействия с другими препаратами.

Популярные препараты фитоэстрогенов

• Клевер луговой (Трифолиум пратенсе);
• Льняное семя (Linum usitatissimum);
• Хмель обыкновенный (Humulus lupulus);
• Красный клевер (Trifolium pratense);
• Соя и продукты на ее основе.

Учитывая многоаспектность и сложность темы фитоэстрогенов, для подробного ознакомления с ней рекомендуем обратиться к нашей специальной статье на сайте.

Биоидентичные эстрогены

Биоидентичные эстрогены представляют собой лекарственные препараты, химическая структура которых полностью идентична эндогенным эстрогенам человека - эстрадиолу, эстрону и эстриолу [3].

Преимущества биоидентичных эстрогенов:

• Высокая биодоступность и эффективность [4].
• Минимальный риск побочных эффектов по сравнению с синтетическими аналогами [5].
• Возможность длительного применения для заместительной терапии [6].

Однако есть и недостатки:

• Более высокая стоимость производства [7].
• Необходимость регулярного мониторинга состояния пациентов.
• Риск развития гиперплазии эндометрия на фоне монотерапии [8]. Поэтому часто применяются в комбинации с прогестагенами [9].

Биоидентичные эстрогены получают путем химической модификации фитоэстрогенов, имеющих сходное строение [10]. Например, на основе генистеина из сои синтезируют биоидентичный эстрадиол. Реакции гидрирования, дегидратации и другие превращения приводят к образованию молекул, идентичных человеческим эстрогенам. Современные технологии позволяют получать препараты с заданными свойствами.

Несмотря на синтетическое происхождение, метаболизм и фармакологические эффекты биоидентичных эстрогенов идентичны действию эндогенных гормонов. Это определяет их высокую клиническую эффективность и безопасность.

На российском фармацевтическом рынке представлены различные формы препаратов на основе биоидентичных эстрогенов.

Список наиболее популярных препаратов биоидентичных эстрагенов:

• трансдермальный гель, содержащий гемигидрат эстрадиола, который продается под названием "Эстрожель";
• эстрогены в таблетках - таблетированный препарат, который включает в себя эстрадиол в сочетании с гестагеном (дидрогестерон эстрадиол) и известен как "Фемостон";
• крем на основе эстриола, предназначенный для местного применения и называемый "Овестин";
• свечи с эстриолом для той же цели, также известные как "Овестин".
• Драже Прогинова содержит эстрадиола валерат. Это соединение является пролекарством, которое в организме подвергается гидролизу с высвобождением эстрадиола. Этот высвободившийся эстрадиол идентичен по химической структуре эндогенному эстрадиолу и является биоидентичным. Несмотря на отличие структуры самого эстрадиола валерата, этот препарат обеспечивает поступление в организм биоидентичного эстрадиола.

Препараты конъюгированных эстрогенов

Конъюгированные эстрогены (Estrogens conjugatate) представляют собой смесь эстрогенов, выделенных из мочи беременных лошадей (обычно кобыл) [11]. Эти вещества не идентичны эндогенным эстрогенам человека, однако схожи с ними по химическому строению и биологическому действию.

Основу конъюгированных эстрогенов составляют:

• эквиленины (эквиленин, 17β-дигидроэквиленин, 17α-эстрадиол);
• сульфаты эквиленинов, которые составляют 50-75% всего пула эстрогенов [12];
• в небольших количествах эстрон, 17β-эстрадиол и другие эстрогены [13].

Каждый производитель использует свои технологии очистки и стандартизации состава.

Получают конъюгированные эстрогены путем переработки мочи беременных лошадей с помощью экстракции, гидролиза, очистки и стандартизации состава гормонов [14].

Преимущества конъюгированных эстрогенов:

• доказанная эффективность,
• пролонгированное действие,
• возможность разных путей введения [15].

Недостатки:

• побочные эффекты,
• риск гиперплазии эндометрия,
• непостоянный состав [12].

Для примера, список препаратов, содержащих конъюгированные эстрогены:

• Премарин (США) - содержит конъюгированные эквин-эстрогены, стандартизирован по содержанию эстрона, эквилина и 17α-эстрадиола.
• Гормоплекс (Югославия) - смесь конъюгированных эстрогенов, в основном эстрона и эквилина сульфатов.
• Эстрофеминал (Германия) - капсулы, содержащие конъюгированные эстрогены.

В аптечной сети России препараты конъюгированных эстрогенов не продаются.

Препараты полусинтетических и синтетических эстрогенов

Основное различие между полусинтетическими и синтетическими эстрогенами заключается в степени отличия их химической структуры от природных эстрогенов.

Полусинтетические эстрогены:

• Представляют собой модифицированные природные эстрогены.
• Имеют структуру, близкую к эндогенным гормонам (эстрадиолу, эстрону), с небольшими отличиями.
• Сохраняют сходство фармакологического действия с природными эстрогенами.

Пример - этинилэстрадиол.

Синтетические эстрогены:

• Имеют структуру, значительно отличающуюся от эндогенных эстрогенов.
• Являются полностью искусственно синтезированными соединениями.
• Могут существенно отличаться по фармакологическим свойствам.

Пример - диэтилстильбэстрол.

Синтетические и полусинтетические эстрогены обладают специфическим механизмом взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами, отличающимся от такового для эндогенных эстрогенов человека [16]. Вследствие структурных различий связывание этих соединений с рецепторами и последующая активация экспрессии генов-мишеней может протекать иначе, чем для природных гормонов [17].

Это определяет более выраженные фармакологические эффекты синтетических и полусинтетических препаратов в некоторых аспектах. Однако вместе с тем менее физиологичный механизм действия обуславливает пониженную предсказуемость эффектов и повышенный риск неблагоприятных побочных реакций при их клиническом применении [18].

Основные потенциальные побочные эффекты от полусинтетических и синтетических эстрогенов:

• Повышение риска тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) [19].
• Увеличение вероятности ишемического инсульта и инфаркта миокарда [20].
• Стимуляция роста эстроген-зависимых опухолей (рак молочной железы, эндометрия) [21].
• Гиперплазия и рак эндометрия на фоне монотерапии [22].
• Неблагоприятные метаболические эффекты: гипертриглицеридемия, нарушение толерантности к глюкозе [23].
• Гепатотоксичность [24].

Комбинированные оральные контрацептивы 

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в подавляющем большинстве содержат синтетические эстрогены и прогестины.

КОК состоят из двух компонентов:

• Эстрогенный компонент в современных КОК представлен преимущественно этинилэстрадиолом - полусинтетическим эстрогеном, производным 17β-эстрадиола.
• Прогестагенный компонент в разных препаратах представлен различными синтетическими производными прогестерона (гестоден, дезогестрел и др.).

Использование синтетических стероидов обусловлено их высокой контрацептивной надежностью и возможностью перорального приема. Однако побочные эффекты КОК также определяются синтетической природой их компонентов.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген, широко используемый в составе комбинированных оральных контрацептивов.

Основные побочные эффекты этинилэстрадиола:

• Повышение риска тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) [25].
• Увеличение вероятности ишемического инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин старше 35 лет, курящих и с сопутствующими заболеваниями [26].
• Развитие холелитиаза вследствие литогенного действия на желчь [27].
• Тошнота, рвота, диарея, головная боль как проявления диспепсии [28].
• Изменения со стороны молочных желез, включая масталгию, гальакторею [29].
• Снижение либидо, депрессия и другие нарушения со стороны ЦНС [30].

Препараты эстрогенов после 45 лет для ЗГТ

Климактерический синдром развивается у женщин в перименопаузальном периоде в результате снижения выработки эстрогенов яичниками [31]. Для лечения симптомов климакса широко применяются лекарственные препараты эстрогенов.

Наиболее распространены пероральные препараты эстрогенов в таблетках:

• Эстрожель (17β-эстрадиол) - наиболее физиологичный эстроген [32].
• Премарин - конъюгированные эстрогены животного происхождения [33].
• Эстрофем - полусинтетический эстроген этинилэстрадиол.

Преимущества пероральных препаратов - простота применения, возможность быстрой отмены при побочных эффектах.

Трансдермальные эстрогены в виде пластырей и гелей:

• Дивигель, Эстражель - содержат эстрадиол, обеспечивают стабильный уровень гормона [34].
• Эворел - этинилэстрадиол в пластыре.

Преимущества трансдермальных форм - минимальный риск тромбоэмболических осложнений.

Вагинальные средства с эстриолом (Овестин, Колпосептин) используются локально при атрофических изменениях влагалища [35]. Но их системное действие ограничено.

Esnatri и Tri-Est - это торговые названия тройного эстрогенового крема, содержащего эстриол, эстрадиол и эстрон в соотношении 90/7/3%.

Этот крем применяется для заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе. Он содержит синтетические, идентичные человеческим, эстрогены в пропорциях, максимально приближенных к естественным уровням гормонов в организме женщины.

Преимущества Esnatri/Tri-Est:

• Наиболее физиологичный и безопасный препарат для МГТ, чем традиционная ЗГТ с эстрогенами.
• Меньше побочных эффектов, так как содержит биоидентичные эстрогены.
• Удобен в применении в виде крема.
• Esnatri/Tri-Est наносится на кожу ежедневно с 1 по 25 день менструального цикла в дозе около 2 мг.

Список комбинированных препаратов прогестерона и эстрогенов в таблетках для заместительной гормонотерапии:

• Фемостон (Солвей) - 1 или 2 мг эстрадиола + 10 мг дидрогестерона эстрадиола.
• Климодиен (Байер) - 2 мг эстрадиола + 1 мг дидрогестерона.
• Дивина (Орион) - 1 или 2 мг эстрадиола + 25 мг микронизированного прогестерона.
• Анжелик (Шеринг) - 1 или 2 мг эстрадиола + 2 мг дроспиренона.

Комбинированные эстроген гестагенные препараты необходимы для профилактики гиперплазии эндометрия на фоне эстрогенов, моделирования лютеиновой фазы менструального цикла, потенцирования терапевтического эффекта ЗГТ и снижения риска побочных эффектов эстрогенов. Комбинированные препараты обеспечивают наиболее физиологичную ЗГТ.

Побочные эффекты препаратов эстрадиола

Эстрогены широко применяются в медицинской практике, однако их использование не лишено риска развития нежелательных явлений. Согласно исследованию, опубликованному в New England Journal of Medicine в 2022 году, наиболее распространенными побочными эффектами системной гормонотерапии эстрогенами являются: головная боль, тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, отеки [36].

При этом важно отметить, что риск и выраженность побочных эффектов во многом зависят от типа применяемого эстрогена. Как правило, наименьший риск нежелательных явлений отмечается при использовании биоидентичных препаратов эстрадиола и эстриола, максимально идентичных человеческим эстрогенам [37, 38].

В то же время применение синтетических производных эстрогенов, таких как этинилэстрадиол и местранол, ассоциируется с более высоким риском осложнений. Согласно данным мета-анализа от 2022 года, опубликованного в JAMA, синтетические эстрогены значительно повышают риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с идентичными человеческим гормонам биоэстрогенами [39].

Кроме того, важно учитывать путь введения эстрогенов. Системная гормонотерапия в целом несет больший риск побочных эффектов, чем локальное применение в виде геля и вагинальных свечей.

Вопросы пациентов

Какие применяют препараты с эстрогеном для мужчин?

В России и большинстве других стран нет препаратов эстрогенов, официально зарегистрированных конкретно для применения у мужчин.

Хотя эстрадиол и эстриол иногда назначаются мужчинам вне основных показаний, их использование не одобрено официальными медицинскими органами именно для мужского населения.

В настоящее время применение препаратов эстрогенов у мужчин вне официальных показаний (off-label) изучается в некоторых исследованиях, однако однозначных рекомендаций по их использованию нет.

Эстрадиол в низких дозах иногда назначается при гипогонадизме, бесплодии, остеопорозе у мужчин, в комплексной ЗГТ. Однако пока доказательная база слабая.

Для чего используют эстрадиола энантат инъекции?

Эстрадиола энантат продается под такими торговыми марками Perlutal и Topasel, представляет собой инъекционный препарат - эфир эстрадиола пролонгированного действия. Он применяется в комбинации с прогестином ацетофенидом дигидроксипрогестерона в качестве комбинированного контрацептива для женщин с введением 1 раз в месяц.

Эстрадиола энантат доступен в ряде латиноамериканских стран, а также ранее продавался в Испании и Португалии. Он изучался и использовался с 1970-х годов.